|
1. Введение
1.1. Глоссарий
GROMACS – пакет программ для моделирования динамики крупных молекулярных систем [3].
1.2. Описание предметной области
Молекулярная динамика биополимеров находится на стыке двух наиболее быстро развивающихся в настоящее время областей науки – физико-химической биологии и информатики (более точным является термин “computer science”). Прогресс в компьютерных технологиях за последние 20 лет оказался столь стремительным, что породил определенные надежды при решении задач, которые казались ранее неразрешимыми. Так вполне реальным становится создание систем по типу САПР (напомним, что в технике это означает компьютерные «системы автоматического проектирования») для проектирования и конструирования молекулярных устройств с заданными функциями. Такие устройства могут быть биологической природы, как, например, молекулярные моторы, обеспечивающие важнейшие клеточные функции, так и молекулярные устройства не биологической, синтетической, природы. Эти устройства привлекают в последнее время внимание не только писателей-фантастов, но и весьма солидные фирмы, занимающиеся разработкой нанотехнологий [2].
Одной из фундаментальных проблем современной молекулярной биологии является предсказание пространственной структуры белков и создание на ее основе теоретических моделей для изучения их динамики и механизмов функционирования. Несмотря на огромное (более полумиллиона) и постоянно пополняемое, количество аминокислотных последовательностей, пространственная структура установлена менее чем для 2000 белков. К настоящему моменту для некоторых, изучаемых в ТИБОХ ДВО РАН белков и пептидов, установлены первичные структуры, накоплен массив экспериментальных данных по конформационным превращениям белков в растворе и их функциональным свойствам. Объектами исследования являются: порообразующие белки-порины наружной мембраны Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia pestis и Escherochia coli (Рис.1.), которые относятся к бета-структурированным интегральным белкам грамотрицательных бактерий и морские токсины из анемон. Однако в настоящее время отсутствуют рентгеноструктурные данные о пространственной структуре исследуемых поринов рода Yersinia.
Рис.1. Наружная мембрана [6].
На основе анализа близких по структуре и свойствам белков и пептидов было выполнено моделирование функционально значимых участков белковой молекулы методом молекулярной динамики с использованием последовательных и локальных изменений в их структуре. Таким образом, возникает дальнейшая проблема исследования построенной модели порина.
Поскольку имеется большой объем экспериментальных данных, основанных на температурном воздействии реальных объектов, то возникает задача исследования теоретических моделей поринов при моделировании нагревания вплоть до разрушения. Таким образом, имеется возможность, путем определения энергии связи до и после нагревания, определить степень термостабильности и таким образом соотнести теоретически модели с реальными веществами.
1.3. Неформальная постановка задачи
Целью данной работы является исследование порообразующих белков-поринов наружной мембраны Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia pestis и Escherochia coli на термостабильность. Для этого требуется выполнить следующие действия:
• Провести численный эксперимент по минимизации энергии связей для одномеров исследуемых белков-поринов наружной мембраны Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia pestis и Escherochia coli.
• Провести численный эксперимент по минимизации энергии связей для тримеров исследуемых белков-поринов наружной мембраны Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia pestis и Escherochia coli.
• Вычислить различия по энергии образования тримеров для температуры 300 К.
• Провести нагрев системы для всех трех белков до температуры 345 К и визуально определить разрушение тримеров.
• Провести численные эксперименты аналогичные первым двум пунктам после температурного воздействия.
• Вычислить различия по энергии образования тримеров для температуры 345 К.
• Подтвердить различия по термостабильности белков-поринов наружной мембраны Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia pestis и Escherochia coli аналогично данным натурных экспериментов.
• Провести численные эксперименты на вычислительном кластере ДВО РАН (при времени большем 10 нс).
Так же все численные эксперименты необходимо выполнить в различной среде (вакуум, водная среда, липидный бислой) и для различных потенциалов. Для исследования молекул белка в липидном бислое [4] необходимо создать программный комплекс, позволяющий выполнять следующие действия:
• Читать структуры молекул в принятом формате pdb файла [1].
• Модифицировать файл pdb с целью удаления отдельных молекул, а так же группы молекул для создания полостей в структуре, заданного размера и формы.
• Помещать отдельные молекулы в образованные полости.
Созданный программный комплекс должен быть функционально встроен в комплекс программ для высокопроизводительного счета Gromacs [3].
В рамках преддипломной работы целью является:
• Изучение физико-химических основ строения структуры молекулы, алгоритмов прикладной химии.
• Изучение возможностей и внутренней структуры программного комплекса Gromacs.
• Отработка процесса исследования белка на термостабильность в вакууме при малом времени эксперимента (до 1 нс).
• Разработка алгоритма для помещения молекулы в липидный бислой, тестовая реализация.
1.4. Математические методы
Для решения поставленной в рамках дипломной работы задачи - исследования молекул белка использовался метод молекулярной динамики.
Классический метод молекулярной динамики был изобретен в середине 50-х годов 20 века (Б. Олдер, Т. Уэйнрайт). Сущность его заключается в расчете на компьютере траектории движения частиц, моделирующих конкретный физический объект – обычно отдельную крупную молекулу. Специфика любой системы выражается в форме потенциалов и сил
|
На уровень вверх
Купить